最近，A 股裏一隻猴子搶了不少風頭。
7 月中旬，國內實驗用食蟹猴的現貨單價突破 20 萬元，部分出口級猴源報價超過 22 萬元。有研究人員在社交媒體上稱，打遍全國各地的猴場電話，得到的回覆都一樣：今年的猴子已經被合作方訂完了。半年前，這個數字還在 14 萬元左右，半年漲了四成多，一隻實驗猴現在大致等價於一輛中檔汽車。
A 股也跟着熱鬧起來，“實驗猴概念股”連續多日領漲，社交平臺上開始流傳各種猴場的存欄數據和券商研報截圖。一次行情，讓實驗猴這個不爲大衆熟悉的品類迅速成爲頂流。
股價和段子之外，相信大家也已經看到不少關於行情和相關股票的分析，但似乎爲外界所忽略的是，就科學本身而言，爲什麼一種用於臨牀前研究的實驗動物，會成爲創新藥產業鏈上的稀缺資源？
答案得從 100 多年前的一場傳染病說起。
猴子是怎樣進入實驗室的
1908 年，維也納的病理學家卡爾·蘭德施泰納（Karl Landsteiner）和埃爾溫·波珀（Erwin Popper）試圖找到脊髓灰質炎的病原體。 他們從一名死於該病的男孩體內提取脊髓材料，製成無菌懸液，先後注射給兔子、豚鼠和小鼠，沒有一種產生反應。 最後，他們把同樣的懸液注射給 1 只恆河猴和 1 只狒狒，2 只猴子的中樞神經系統都出現了與人類患者高度相似的病理損傷。
圖丨醫學實驗中的猴子（來源：Understanding Animal Research）
這是人類第一次在實驗動物身上覆現脊髓灰質炎。兔子、豚鼠和小鼠不易感，原因在後來的研究中逐漸明瞭：脊灰病毒進入細胞，需要依賴宿主細胞表面的特定受體。靈長類動物表達的受體能被病毒有效識別，齧齒類動物的相應受體則不能。人類是脊髓灰質炎病毒的自然宿主，少數靈長類動物在實驗條件下也可感染。1908 年，蘭德施泰納還不知道這個原因，但他的實驗已經表明一件事：對於某些疾病，猴子能提供其他實驗動物無法提供的信息。
到 20 世紀 50 年代，猴子在脊灰研究中的角色進一步擴大。喬納斯·索爾克（Jonas Salk）團隊用猴腎細胞大規模培養脊灰病毒，以此爲基礎開發滅活疫苗，再用恆河猴進行安全性驗證。那個年代，猴子在藥物研發中的角色依舊更接近一種生物材料來源，主要提供細胞和組織來培養病毒、檢驗疫苗效力。物種選擇主要依靠經驗和可得性，還沒有形成系統性的科學原則。
改變這一切的是 1961 年暴露出來的沙利度胺（thalidomide）災難。這款在歐洲廣泛使用的鎮靜藥，在當時常用的大鼠實驗中未顯示出相同的致畸效應，卻導致全球超過 1 萬名嬰兒出生時出現嚴重肢體畸形。事後補充測試發現，沙利度胺可以在靈長類動物身上覆現致畸效應。
這場災難推動各國建立藥物上市前的強制安全性評價制度。美國於 1962 年通過《凱弗維爾－哈里斯修正案》（Kefauver-Harris Amendments），英國於 1968 年頒佈《藥品法》。“先在動物身上做安全性測試”從行業慣例變成法律義務。沙利度胺事件也證明了一件事：選擇什麼動物做實驗，可能決定研究者能否發現真正的風險。
“像人”只是一個過於簡單的解釋
“猴子像人”，通常是人們對實驗猴最直接的解釋。
這句話沒有錯，只是過於粗糙。非人靈長類動物在大腦結構、視覺、免疫系統、生殖生理和社會行爲上的確與人類更接近。2023 年，美國國家科學院的一份共識報告認爲，實驗猴只佔生物醫學研究所用動物的一小部分，但在複雜神經活動、傳染病、免疫反應、生殖發育等研究中仍有重要作用。
可在藥物研發中，科學家並不會簡單地挑選“基因最像人”的動物。真正決定一種藥要不要用猴子的，是它能否在動物體內找到同一個靶點。
這一點在 1997 年被寫進了國際規則。那一年，國際人用藥品註冊技術協調會（ICH）發佈 S6 指南《生物技術產品的臨牀前安全性評價》，確立了一個原則：生物藥的安全性研究必須在“藥理相關物種”（pharmacologically relevant species）上進行。實驗動物必須能與候選藥物產生真實的藥理交互，否則實驗就沒有信息量。
傳統小分子化學藥通常能在大鼠、犬等物種中找到可用的代謝和毒理模型。到了大分子生物藥時代，這條原則的篩選力才完全釋放。單克隆抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC）、基因治療和部分細胞治療產品的藥理作用，高度依賴與特定蛋白靶點的結合。大鼠和小鼠在很多情況下並不表達相應的同源靶點。 食蟹猴因爲在靶點結構和免疫系統上與人的匹配度較高，在不少項目中成爲少數合格物種之一，甚至是唯一的藥理相關物種。
反過來說，如果齧齒類動物已經能夠產生有效的藥理反應，就沒有必要爲了“更接近人”而機械地增加猴實驗。ICH S6 的物種選擇跟着藥物的作用機制走，並不預設某一種動物必須出場。
但即便是最接近人類的動物模型，也有預測盲區。2006 年，德國 TeGenero 公司開發的抗 CD28 單克隆抗體 TGN1412 在食蟹猴身上完成了臨牀前安全性評價，未觀察到能夠預示人體嚴重反應的毒性信號。進入英國北威克公園醫院（Northwick Park Hospital）的 Ⅰ 期臨牀試驗後，6 名健康志願者在注射後 90 分鐘內相繼出現嚴重的細胞因子風暴（cytokine storm），並發展爲多器官功能衰竭。所有人最終存活，但這成爲藥物安全性評價史上最嚴重的物種間預測失敗事件之一。
不過，儘管存在這樣的盲區，在大分子生物藥的安全性評價中，食蟹猴目前仍是能夠同時提供活體水平靶點結合、免疫應答和多器官代謝信息的重要模型。
創新藥跑得快，猴子繁殖得慢
理解了實驗猴爲什麼會成爲某些藥物的剛需，也就能理解最近其價格爲何大幅上漲。
過去幾年，國內大分子生物藥管線集中增加，ADC、GLP-1、雙抗、小核酸、細胞與基因治療產品扎堆遞交 IND（Investigational New Drug，新藥臨牀試驗申請）。據行業估算，目前國內新分子管線中，超過 70% 在安全性評價環節需要使用實驗猴，單款藥物的毒理試驗通常消耗 60—80 只。需求按季度波動，供給卻無法在短期內響應。
國內實驗猴總存欄量約 22 萬隻，但存欄量不等於可用供給。用於 GLP（Good Laboratory Practice，良好實驗室規範）安全性評價研究的猴子，需要滿足嚴格的准入條件：年齡通常要求爲 3—5 歲，體重在特定範圍內，遺傳背景清晰可追溯，沒有特定病原體感染，也沒有被此前的實驗使用過。
一隻接受過某種藥物處理的猴子，體內的生理基線已經改變，不能再用於另一項需要清潔基線的毒理研究。不同項目爭搶的，是這些條件全部合格、來源清楚、能按時交付的個體。據行業估算，國內實驗猴年出欄量維持在 3 萬隻左右，而 2026 年全行業需求預計超過 6 萬隻。
產能也無法快速擴張。食蟹猴大約 4 歲性成熟，妊娠期約 5 個半月，哺乳期超過半年，幼猴長到實驗年齡又需要 2—3 年。從留種到下一代商品猴可以交付，完整週期爲 6—7 年。今天做出的任何擴產決策，要到 2032 年甚至 2033 年才能看到產出。
高價還在侵蝕未來的供給。當一隻商品猴能賣到 20 萬元，猴場有強烈動機把能出欄的個體儘快賣掉，很少願意把年輕母猴留下來做種。2023 年的行業調查顯示，受調查猴場中，8 歲以上繁殖母猴佔比已達 80%。食蟹猴在較年輕時產仔率更高，隨後會隨年齡增長而下降。種羣老化意味着整體繁殖率逐年走低。今天的高價，一部分是在透支明天的供給。
替代實驗猴，已經進行了 70 多年
就在實驗猴地位愈發重要的同時，替代它的技術也在不斷發展。
早在 1949 年，也就是猴腎細胞即將成爲脊灰疫苗重要生產工具的時期，約翰·恩德斯（John Enders）、托馬斯·韋勒（Thomas Weller）和弗雷德裏克·羅賓斯（Frederick Robbins）證明，脊灰病毒可以在體外的非神經組織細胞培養物中增殖。在此之前，脊灰研究高度依賴接種活猴並觀察其神經系統病變。恩德斯等人的突破，讓科學家能夠在完整動物體外研究和檢測病毒。3 人因此獲得 1954 年諾貝爾生理學或醫學獎。
圖丨托馬斯·韋勒、弗雷德裏克·羅賓斯和約翰·恩德（來源：New Haven Register）
這項突破並沒有徹底結束脊灰研究對猴源材料的依賴。索爾克後來仍使用原代猴腎細胞培養病毒，用於滅活疫苗的生產。變化更多體現在依賴方式上：研究者不再只靠讓整隻猴子發病來判斷病毒的存在，組織和細胞培養開始接手一部分工作。
1959 年，英國學者威廉·拉塞爾（William Russell）和雷克斯·伯奇（Rex Burch）出版《人道實驗技術原理》，系統提出 3R 原則：替代（Replacement）、減少（Reduction）和優化（Refinement）。但從概念到可用的工具，發展相當緩慢。
真正改變技術可能性的節點出現在 21 世紀。2009 年，科學家從腸道幹細胞培養出腸道類器官。這不是簡單的一層細胞，而是能夠在培養基中自我組織成三維結構的微型組織，具備腸道絨毛和隱窩的基本形態，可以模擬腸上皮的部分屏障功能和藥物代謝反應。
類器官隨後擴展到肝、腎、腦、肺等多個器官類型，成爲在體外檢測靶器官毒性的有力工具。例如，要測試一款候選藥物是否損傷肝細胞，類器官已經能夠給出有參考價值的答案。
2010 年，哈佛大學維斯研究所製造出第一個肺器官芯片：在一片指甲蓋大小的透明芯片上，用微流控通道分隔出氣體側和液體側，中間夾着一層活的人肺上皮細胞，再通過機械拉伸模擬呼吸運動。研究人員由此可以在體外觀察藥物顆粒如何與肺組織互動。
2022 年，美國通過《FDA 現代化法案 2.0》，不再把動物實驗作爲新藥申報獲取非臨牀證據的唯一法定路徑，允許類器官、器官芯片等非動物方法提供部分證據。2025 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）進一步發佈替代技術路線圖和指導原則草案，推動單克隆抗體類藥物縮減非人靈長類動物毒理試驗。
70 多年走下來，這些工具在特定環節已經展現出實用價值，但各自都有適用範圍。 類器官沒有完整的血液循環和免疫系統，可以回答“這款藥是否損傷肝細胞”，卻很難回答“這款藥在全身循環後是否會引發系統性免疫反應”。 器官芯片試圖在微流控平臺上連接多個器官模型，以逼近全身效應，但目前的複雜度和標準化程度距離替代活體實驗還很遠。
計算毒理學和人工智能預測模型面臨一個更根本的限制：訓練數據主要來自已有的動物實驗。面對已知毒性機制，它們可以作出有用的預測；面對全新靶點和全新分子類型，數據不足會直接限制模型能力。
脊灰研究中猴模型的誤導和 TGN1412 的預測失敗都提醒過我們，活體模型有盲區，體外系統和計算模型同樣有自己的邊界。這類物種間免疫差異能否由體外系統提前發現，取決於模型是否包含正確的免疫細胞、受體表達和刺激條件。問題不只在於工具的精度，也在於人類對自身免疫系統的理解仍不完整。
因此，在可預見的未來，實驗猴仍難被完全替代。更可能出現的變化是，它的使用範圍逐漸縮小，使用門檻不斷提高，最終被留給少數確實無法由其他模型回答的問題。
參考資料：
1.https://www.slarc.org.cn/dwyx/article/2024/1674-5817/1674-5817-2024-44-4-343.shtml
2.https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0348130
3.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7108595/
4.https://www.nationalacademies.org/publications/26857
5.https://www.fda.gov/about-fda/fda-history-exhibits/brief-history-center-drug-evaluation-and-research
6. https://www.congress.gov/bill/117th-congress/senate-bill/5002/text/es
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